2015诺贝尔医学奖三人瓜分,首位华人得主屠呦呦惹争议

2020年08月09日 18:08 趋势奇趣

2015诺贝尔医学奖三人瓜分,首位华人得主屠呦呦惹争议

屠呦呦得奖理由是发现疟疾(Malaria)的新疗法,独得400万瑞典克朗奖金。屠呦呦是第一位荣膺诺贝尔生理学或医学奖的华人,更是继莫言夺诺贝尔文学奖之后,中国本土培养的第一位科学方面诺贝尔奖得主。坎贝尔和大村智的得奖理由是发现「线虫动物门」(nematodes,roundworms)寄生虫相关疾病的新疗法,平分400万瑞典克朗奖金。

负责遴选得主的斯德哥尔摩卡罗林学院诺贝尔会议(NobelAssemblyatKarolinskaInstitutet)指出,寄生虫疾病长期困扰人类,至今仍然是全球最严重的公卫问题之一,赤贫民众受害尤烈。今年诺贝尔医学奖的3位得主,为数种最致命的寄生虫疾病提出革命性的治疗方法,居功厥伟。

从上个世纪90年代以来,「青蒿素」作为治疗疟疾的药物已成功挽救了无数的生命,其中,大多数是生活在全球贫困地区的儿童。屠呦呦发现的「青蒿素」应用在治疗中,使疟疾患者的死亡率显着降低;坎贝尔和大村智发明了阿维菌素,从根本上降低了河盲症和淋巴丝虫病的发病率。

坎贝尔与大村智先后发现新药「阿维菌素」,其衍生药物大幅减少又名「河盲症」(RiverBlindness)的蟠尾丝虫病(Onchocerciasis)与又名「象皮病」(Elephantiasis)的淋巴丝虫病(LymphaticFilariasis)病例,对许多其他类型的寄生虫疾病也颇有疗效;蟠尾丝虫与淋巴丝虫都是属于线虫动物门的寄生虫。

阿维菌素与「青蒿素」为人类提供强而有力的武器,对抗每年侵害数千万人的恶疾,协助改善人类健康状况、减轻贫穷民众痛苦,其贡献难以衡量。

2015诺贝尔医学奖三人瓜分,首位华人得主屠呦呦惹争议
屠呦呦

屠呦呦1930年12月30日出生于中国浙江宁波。名字出自《诗经・小雅・鹿鸣》:「呦呦鹿鸣,食野之萍」,「呦(音同优)呦」就是鹿鸣的声音。现年84岁的屠呦呦毕业于北京医学院(今北京大学医学部),一直在中国中医研究院(2005年更名为中国中医科学院)工作,现为中国中医科学院终身研究员兼首席研究员、青蒿素研究开发中心主任。屠呦呦多年从事中药和中西药结合研究,最突出贡献是创製新型抗疟药青蒿素(Artemisinin)和双氢青蒿素(Dihydroartemisinin),2011年9月荣获被誉为诺贝尔奖「风向标」的拉斯克奖(LaskerAward),也是华裔第一人。

1969年1月,屠呦呦被任命为北京中药研究所523课题组的组长,负责领导对传统中医药文献、配方的搜寻与整理。屠呦呦率同工作团队寻找对抗疟疾物质,最终在晋代成书的《肘后备急方》中,发现「青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之」的抗疟纪录,获得灵感找出「青蒿素」。

屠呦呦查阅古代医学典籍、细察民间药方,走访在世老中医,选出约2000个有关对抗疟疾的药方,筛选后针对200种中草药、380个可能药方研究;历经无数次失败,发现从黄花蒿中提取出「青蒿素」的方法,开创出疟疾治疗的新方式,造福全球数亿人口。

但讽刺的是,屠呦呦先后几次被提名参选中医科学院院士,都没有被选上,在中国被称为「三无教授」:既无博士学位、也无海外留学背景,更无两院院士头衔。连新华网、中央电视台等官媒都质疑,为什幺屠呦呦的成就长期被自家同胞忽视,却能够成为历来第12位(不计达赖喇嘛)华裔诺贝尔奖得主?

诺贝尔奖另一位得主坎贝尔现年85岁,生于爱尔兰北部的拉梅尔顿(Ramelton),毕业于都柏林大学三一学院(TrinityCollege,UniversityofDublin),负笈美国威斯康辛大学麦迪逊分校(UniversityofWisconsin–Madison)取得博士学位,目前是新泽西州德鲁大学(DrewUniversity)荣誉研究员。

与坎贝尔平分奖项的大村智现年80岁,生于日本山梨县韮崎市,东京大学药学博士,东京理科大学理学博士,现任北里大学特别名誉教授,日本学士院会员。运用遗传工程创造新化合物的世界第一人,是伊维菌素(Ivermectin)的发现者、阿维菌素(Avermectins)的开发者,曾被日本誉为「拯救2亿人口生命的化学家」。

大村智是继利根川进、山中伸弥之后的第3位获得诺贝尔生理学或医学奖的日本人,继去年3位日本人获得物理学奖后,如果计入日裔美籍的芝加哥大学名誉教授南部阳一郎,日本的诺贝尔奖获奖者人数已经达到23人。

关于屠呦呦和「青蒿素」的点疑问

屠呦呦获奖的消息,本身就是非常具有话题性的话题。这是因为,在她的身上,有太多吸引人眼球、又极易引发争议甚至是论战的标籤。比如,她长期研究「中药」,且又从传统典籍中发现了「青蒿素」的线索,而中西医之争现在在网络上已经几乎是涉及到意识形态、立场、关怀,甚至涉及到能不能愉快地做朋友;她的工作起源于1970年代,所做的基础性工作又在40年后获得了世界的高度认可;她获的是诺贝尔奖,而这个又恰恰是中国人极度看重又极度焦虑的奖项,甚至莫言拿到了诺贝尔文学奖也依然不能平息这种焦虑;她站上了科学荣誉巅峰的同时,自己在国内也并非外界所想象的荣誉等身,甚至也不是院士;她的工作是集体的成果和功劳,但西方的授奖却只能授予一人……

看上去,每一个点都那幺让人拿不準。事实上,在2011年屠呦呦获得国际上仅次于诺贝尔奖、同时被视为「诺奖风向标」的拉斯克奖时,围绕这些话题,国内的媒体就有过一轮报道和争论。在诺奖的桂冠终于被置于屠氏头顶之时,这些问题不会被自动掩埋,只会有更多被探讨的价值。在令人欢呼雀跃的荣光背后,随之而来的,却是各式各样的疑问,既有关于这次诺奖评选的,也有针对她本人的。

疑问之一:诺奖为什幺「复古」?

在屠呦呦之前,一共有过三个与疟疾相关的诺奖,分别是:

一、1902年,发现疟疾经由蚊虫传播的英国军医官罗斯(RonaldRoss);

二、1907年,发现疟疾病原体是血液中的疟原虫的莱佛兰(AlphonseLaveran);

三、1948年,发现DDT是灭蚊良药的瑞士化学家穆勒(PaulHermannMüller)。

时至今日,最近的一个有关疟疾的诺奖也过去了大半个世纪,诺奖评选委员会为什幺「发思古之幽情」,将奖项颁给寄生虫研究,的确令人感到有些疑惑。一位不愿透露姓名的药理学研究者表示:屠呦呦的研究完成于上世纪六七十年代,随后的半个世纪以来,尤其是进入二十一世纪之后,生命科学飞速发展,取得了巨大的研究成果,值得诺奖表彰的结果还有许多,此次颁奖之前,许多人都猜测分子生物学的研究成果将会获奖,没想到最终花落寄生虫研究。这位研究者表示,与其他不少获得科学界认可的生命科学研究成果相比,寄生虫研究「相对小众」,学术意义也有所不逮。

关于这个问题,北京大学医学史研究中心主任张大庆有不同看法。张大庆对青蒿素」的研发过程有深入研究,在他看来,诺贝尔医学奖奖励的是两类成果,「一类对人类知识作出巨大贡献,一类对人类健康作出巨大贡献」,诺贝尔奖作为回顾性、总结性的奖项,表彰「对人类健康作出巨大贡献」的「青蒿素」,是完全可以理解的,「就像马克思那句名言说的那样,哲学家们只是用不同的方式解释世界,而问题在于改变世界,『青蒿素』属于改变世界的研究成果」。

张大庆与北大生命科学学院前院长饶毅及北大医学院博士生黎润红合作的《中药的科学研究丰碑》一文也高度评价「青蒿素」,将之与「三氧化二砷治疗白血病」并列,称为「中国过去一个世纪最重要的两项来自中药的药物发现」,「救了成千上万人的生命」。

疑问之二:院士为什幺评不上?

屠呦呦获诺奖之后,《人民日报》官方微博重新发布了一篇源自人民网的旧文《屠呦呦为什幺落选院士》,文中特别提到,「因为没有博士学位、留洋背景和院士头衔,屠呦呦被戏称为『三无』科学家」。此文被转发近九千次,引发了网民对「两院院士的评选标準、方法和程序」的疑问。

然而,屠呦呦之所以落选院士,除了此文中提到的「默默工作、不善交际、敢讲真话」等原因,还有其他更为複杂的原因。

就屠呦呦个人而言,1969年,身为中医研究院(现更名为中医科学院)中药研究所实习研究员的她应召加入全国性抗疟研究计划「523任务」,并于1971年下半年提出用乙醚提取青蒿,在「青蒿素」的发现过程中起了关键作用,从此之后,再无重大研究成果。四十年来,她的代表作,只有一篇论文《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》(发表于1977年,署名「青蒿素结构研究协作组」)和一本专着《青蒿及青蒿素类药物》(出版于2009年)。

即便如此,据曾与屠呦呦在中医科学院共事的某位知情者透露,从理论上来说,屠呦呦仍然有可能评上两院院士,真正对她起到阻碍作用的,是她在中医科学院内的尴尬处境:一方面,中医科学院对屠呦呦的研究存在十分迫切的需求,这样一来,在科学话语佔据主流地位的医学大环境之下,中医就可以获取一定程度的正当性;另一方面,中医科学院对屠呦呦的研究又不得不刻意保持距离,原因在于,屠呦呦的研究无法纳入中医理论体系,为了维护中医的正统性,屠呦呦处于事实上的边缘化状态,「2011年拿拉斯克奖之前,她基本上是被冷落的,没有什幺事情可做,拿了拉斯克奖以后,稍微好了一点儿,但是,很多事情还是不让她经手」。屠呦呦落选院士的遭际,从深层来看,源于这种正当性与正统性的冲突——中医研究院更名为中医科学院,正是这种冲突的体现。

这位知情者提醒,目前中医药领域共有如下两院院士:陈可冀、李连达、程莘农、王永炎、石学敏、吴以岭、张伯礼。这些两院院士的一大特色,是致力于将中国传统医学与现代医学相嫁接,如中医领域唯一的中科院院士陈可冀就是第一代中西医结合专家,又如工程院院士程莘农曾长期进行针灸基础理论研究,并主持多个有关针灸的科研项目,编写针灸教材。与这些院士相比,屠呦呦是极其缺乏中医特色的,这也是不少中医药人士共同的看法。

这位知情者感叹道,如果大家不执着于中医「天人合一、辩证论治」的理论话语,换个角度来看屠呦呦的研究,不难发现,她所从事的,其实是中药的科学化研究,或者说植物葯的科学化研究。这与中药药理学研究先驱陈克恢的研究工作极为类似:从麻黄这味中药中分离出左旋麻黄,并将之用于治疗支气管哮喘、乾草热和其他过敏性疾患。简单来说,这相当于将中药「去特色化」,把其中所蕴含的药理转换成全世界都能理解的语言,故而得到了西方医学界的高度评价。但是,这条本该是康庄大道的路,现在越走越窄,究其原因,很重要的一点,在于对中医特殊性的过分强调,以及对中医理论体系的过分执着。

疑问之三:「青蒿素」与中医是什幺关係?

这一疑问,可说由来已久,是中医拥护者和中医反对者长期捉对厮杀的核心议题,而屠呦呦荣获诺奖以后,关于这一话题的争论,已经达到白热化的程度。正如复旦大学教授严锋在微博上所感叹的:「看到屠呦呦教授荣获诺贝尔奖的特大喜讯,非常激动,同时也预感到江湖上一场血雨腥风空前惨烈的超级大撕即将拉开序幕。」

2015诺贝尔医学奖三人瓜分,首位华人得主屠呦呦惹争议

这一问题,其实是不存在疑问的,也没有争论的必要,正如《中药的科学研究丰碑》一文所说的那样,「区分中医理论(ChineseMedicalTheories,CMT)和中药(ChineseMedicines,CM),而避免使用常见的中医一词(TraditionalChineseMedicine,TCM)」,釐清了概念,问题自然也就迎刃而解。诺奖委员会成员汉斯在面对记者「能不能说这是你们第一次颁奖给中医」的提问时,也特别强调,「我们不是把本届诺奖颁给了传统医学」,「我们是把奖项颁给受传统医学启发而创造出新葯的研究者」。

「受传统医学启发」是非常严谨、恰当的表达。张大庆也表示,「青蒿素」不能说与中药毫无关係,「还是受到了启发,获得了一些灵感的」,但是,它的研发其实遵循的是现代药理学和化学的方法,经历了非常严格的提纯-再试验-测定化学结构-分析毒性药效-动物试验-临床试验-提取工艺优化-生产工艺的製药流程,「这和我们传统所说的中药不一样,疗效和毒性都是非常明确的,不会因人因时因地而异,不是说中国人吃了能治疟疾,非洲人吃了就不能治疟疾」。

成都中医药大学的王家葵教授长期从事中药药理学研究,他从两个方面解释了「青蒿素」与中药之间的关係。

首先是植物学方面。中医药典籍记载长期以来都存在着「名实分离」的问题,也就是说,古人所说的青蒿,其实是一个大类,包含了许多植物。如今我们所说的「青蒿」是不含青蒿素的,倒是「臭蒿」或「黄花蒿」才含有青蒿素。这是受日本植物学家犯下的错误影响。当初日本学者釐定草本植物的拉丁文名称时,根据李时珍在《本草纲目》中的描述,误将青蒿繫于Artemisiaapiaceahance之下,又将黄花蒿定名为ArtemisiaannuaLinn。而ArtemisiaannuaLinn,才是含有青蒿素的药物。

其次是化学方面。「青蒿素」是从黄花蒿中分离得到的一种倍半萜内酯过氧化物,倍半萜内酯的特点是脂溶性较高,这就意味着,传统中药加热煎服的方法,将对青蒿素造成破坏,使其失去治疗作用。但是,东晋葛洪在《肘后备急方》所记载的「青蒿一握,以水二升渍,绞取汁」倒的确有可能提供成功的线索,这里的关键在于,没有经过加热煎服这一过程。

疑问之四:为什幺「青蒿素没有拿到国内的科技大奖,反而先拿到了国外的大奖?

学界主流的答案是:没法确定奖项的归属。屠呦呦获奖后,中国科协主席韩启德在一次公开场合的发言中曾表示:「青蒿素的发明,一直是中国引以为豪的科技成果,但仅仅由于难以确定成果归宿而一直没有得到足够的表彰和奖励……」

1969年,屠呦呦所在的中医研究院接到了一个「中草药抗疟」的研发任务,代号523,志在寻找有效的抗新葯——疟原虫已经对奎宁类药物产生了抗性。

青蒿是当时的一百多个样本之一,曾有过68%的抑菌率,但复筛结果一直不好。很长一段时间,这种不起眼的菊科植物都不是最受关注的药物,直到时任研究组组长的屠呦呦决定用沸点只有35℃的乙醚代替水或酒精来提取青蒿。而温度正是青蒿素提取的关键。

新的发现迅速变成了集体的财富。1972年3月8日,在南京一次会议上,屠呦呦滙报了自己在青蒿上的发现。很快,云南和山东等数个研究小组借鑒了她的方法,对青蒿进行研究。

1976年,上海有机化学所的周维善研究小组测定了「青蒿素」的化学结构,也发现了「青蒿素」全新的抗疟机理:「青蒿素」中存在一种全新的结构过氧桥。

1977年,为了赶在国外发表的前面,表明「青蒿素」为中国人发明,由屠呦呦所在的中医研究院,以「『青蒿素』结构研究协作组」的名义在《科学通报》上首次发表了青蒿素的化学结构。

1978年,523项目的科研成果鑒定会最终认定:「青蒿素」的研製成功,「是中国科技工作者集体的荣誉,六家发明单位各有各的发明创造……」在这个长达数页的结论中,只字未提发现者,只是含糊地说:北京中药所,1972年12月从北京地区青蒿植物中提取出青蒿结晶物,实验编号为「青蒿素II」,后改称「青蒿素」。

2009年,屠呦呦出版了专着《青蒿及青蒿素类药物》,但因为引文署名的细节,马上有人撰文批评她:未能充分肯定其他研究小组和自己研究小组其他成员的作用。他们认为,屠呦呦夸大了自己的研究组在523中的作用,夸大了自己在研究小组中的作用。

在屠呦呦获得拉斯克奖时,就曾在国内引发一片质疑:在中国,这样重大的成果往往是一个团队合作的产物,是集体贡献;而国际科技奖项一般都是颁给个人。

中科院专事科技政策研究员李真真曾表示,出现这些质疑主要是因为大家对西方评奖制度不了解,「中国的传统是讲集体主义,特别是在计划经济体制下,强调的是集体而不是个人,『成绩是大家的,功劳是集体的』;至今,中国科技评奖依然主要是奖励项目,科学家的名字多是以一个集体的形式呈现。」

西方的科学传统恰恰与此相反,首先就是奖励「优先权」,即关注在重大的科技成果中,谁第一个提出思想或者方法路径。

屠呦呦获拉斯克奖时,评奖委员会的三点评奖依据提供了最佳注解:一是谁先把「青蒿素」带到523项目组;二是谁提取出有100%抑制力的「青蒿素」;三是谁做了第一个临床实验。

北京大学生命科学院院长饶毅曾经在博客中提到:「我们作为无争议方试图和屠呦呦交流也有一定困难,不理解她把中医研究院的原始材料至少有段时间收藏在自己家,不愿给我们看。」

但查看过军事医学科学院一些相关的非公开资料后,他还是得出结论:屠呦呦在青蒿素的发现过程中起了关键作用,因为她的研究组第一个用乙醚提取青蒿,并证实了青蒿粗提物的高效抗疟作用。

在拉斯克颁奖期间陪同过屠呦呦的美国国家卫生研究院疟疾研究室研究员也认为,屠呦呦是那场发现中的关键人物——「她是把青蒿带到了523任务中的那个人」。

疑问之五:如何评价屠呦呦的贡献?

这一问题,也恰恰是长期以来围绕着屠呦呦的争议的核心所在,它所指向的问题,其实是如何评价那个特殊的历史时期。

必须明确的是,运用现代药物学方法在中医药典籍中寻找治疗疟疾的良药,屠呦呦之前早有其人,这就是中国药理学的奠基者之一——张昌绍。

日本侵华战争时期,中国大批民众迁到四川、云南等地,对西南地区的「瘴疟之气」极不适应,尤其是进入缅甸作战的军队,深受疟疾困扰。当时的东南亚正被日军侵佔,全世界九成以上奎宁产地都掌握在日军手中,这导致中国进口奎宁极为困难。张昌绍从中药「截疟七宝饮」中获得灵感,发现中药常山有极好的治疗疟疾的效果,进而从中分离出了常山硷。遗憾的是,常山的抗疟作用虽然强,催吐的副作用也很强,对肝的毒性也很大,最终遭到放弃。

1949年以后,北京、上海、广西的寄生虫研究所都在不断地进行相关的尝试,这些前人的尝试,都为屠呦呦的成功打下了基础,作好了铺垫。

而另一个不可忽略的因素,则是时代的特殊性。黎润红、饶毅、张大庆在论文《「523任务」与「青蒿素」发现的历史探究》如此写道——

「青蒿素」的发现具有时代的特殊性。它经历了从「文革」开始前的应急阶段到「文革」开始后的大协作再到「文革」结束后的成果分享阶段;它经历了最开始的军队内部到军民合作再到后来的以民间为主;同时它还经历了从战备任务到常规任务的转变。可以说如果不是战备任务、不是多个部委一直抓(特别是周恩来总理亲自过问这项工作)、不是在「文革」那样特殊的环境之下,「青蒿素」的发现可能不会那幺早。「青蒿素」的发现经历了无数的困难和挫折,在各级「523办公室」的有效管理和协调下,北京中药所,云南省药物研究所和山东省中医药研究所分别独立地完成青蒿提取物和「青蒿素」的分离和初步临床试验,如同接力赛一样,而在「青蒿素」结构测定过程中,有机所从化学角度、生物物理所用X射线单晶衍射的方法,北京中药所从中协调,「523办公室」整体掌控并集合其他单位的设备及人力资源,举全国之力共同协作。各研究单位在「青蒿素」研发过程中的不同时期发挥了各自不同的作用,才保证了「青蒿素」的发现这一历史性创举得以在短时间内获得成功。原卫生部副部长黄树则在各地区疟疾防治研究领导小组、办公室负责同志工作座谈会上对「523任务大协作」的评价来缩影「青蒿素」成功发现过程中的协作——思想上目标一致,计划上统一安排,任务上分工合作,专业上取长补短,技术上互相交流,设备上互通有无。若一定要确认在「青蒿素」发现中个人的贡献的话,如同田径比赛中多人接力赛,屠呦呦是其中一棒的冲刺人。因此,「青蒿素」发现的成果应属于这个团队。

2015诺贝尔医学奖三人瓜分,首位华人得主屠呦呦惹争议
20世纪50年代,在中医研究院中药研究所任研究实习员的屠呦呦(右)与老师楼之岑副教授一起研究中药。

说到团队,毕业于中科院自然科学史研究所,现于上海中医文献馆从事中医文献研究的胡颖翀则表示,从植物中成功提取药物,比例极其之低,为世人所熟知的案例,如柳树皮中提取阿司匹林、金鸡纳树皮中提取奎林、罂粟中提取吗啡,都极其偶然,「从药物化学和植物药学的角度来说,屠呦呦能够从黄花蒿中提取『青蒿素』,是非常不容易的」,获得诺奖也属理所应当。但是,与她同时代的研究者当中,有几位的贡献「完全不弱于她」,如今在我们向她表示祝贺和感到欣喜的时候,也不应忘记这些研究者的名字。比如,率先发现青蒿的抗疟作用的余亚纲和顾国明。

张大庆表示,四十年前那种举全国之力地狠抓某项科研任务的时代已是一去不复返,「这种科研模式不具备可持续性和可複製性,属于特殊历史时期的产物」,但是,屠呦呦本人所起到的关键作用仍然值得肯定,她也是那个时代的科研工作者的缩影。

当然,无论围绕着屠呦呦的疑问有多大,有一点是可以肯定的:作为首位获得诺贝尔科学奖项的中国人,她标誌着一个石破天惊的开始,也标誌着中国较过去半世纪更进一步融入国际科学圈子。

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